Daniel Margulies s’intéresse très tôt au théâtre et devient rapidement un auteur à succès aux États-Unis. Il conquiert progressivement les théâtres d'Outre-atlantique. Sa pièce Dîner entre amis, qui a obtenu le prix Pulitzer en 2000, triomphe à New York, puis en France à la Comédie des Champs-Élysées. Ses pièces les plus célèbres, Brooklyn boy et En toute confiance, sont jouées dans les plus grands théâtres du monde.
Dans la plupart de ses pièces, Donald Margulies analyse la place de l’individu dans la société mercantile et plaide pour la tolérance.
Depuis 1993, il est membre du Conseil du Dramatist Guild et enseigne l’écriture théâtrale à l’École d’art dramatique de Yale.